Ги запознаваме ретките болести: Синдром на кршење – Варшава

СИНДРОМ НА КРШЕЊЕ – ВАРШАВА/ WARSAW BREAKAGE SYNDROME

MKБ-10 Q87.8

ПРЕВАЛЕНЦА – забележана кај помалку од 100 живородени деца, особено кај Ашкеназите.

ВОВЕД

Синдромот на кршење – Варшава е генетски, мултисистемски, дисморфен синдром кој се карактеризира со пред- и постнатално ограничување на растот, микроцефалија, блага до тешка интелектуална попреченост, сензоневрален губиток на слухот со кохлеарни абнормалности и фацијален дисморфизам (со мало и издолжено лице, бифронтално стеснување, кратки нопични, мали нари, диспластични уши и краток врат). Дополнително, пациентите родени со оваа состојба доживуваат оштетувања на слухот, умерени до значителни доцнења во развојот, скелетни нарушувања и нарушувања на срцето (40 %), како и нарушувања на различни телесни системи, како што се бубрежните и урогениталните системи, а кај некои пациенти, тестовите на крвта укажуваат на зголемена кршливост на хромозомите (некои фетуси умираат во матката). Синдромот за прв пат бил опишан во 2010 година, а до 2018 година биле пријавени помалку од десет случаи.

ЕТИОЛОГИЈА

Синдромот е предизвикан од мутации во генот DDX11, кој дава инструкции за создавање ензим наречен ChlR1. Овој ензим функционира како хеликаза. Хеликазите се ензими кои се прикачуваат (се врзуваат) за ДНК и привремено ги одмотуваат двете спирални нишки (двојна спирала) на молекулата на ДНК. Ова одмотување е неопходно за реплицирање на ДНК во подготовка за клеточна делба и за поправка на оштетената ДНК и на сите грешки што се прават при процесот на реплицирање. Дополнително, откако ќе се реплицира ДНК, ChlR1 игра улога во обезбедувањето на правилно одвојување на секој хромозом за време на клеточната делба. Со поправка на грешките во ДНК и обезбедување на правилна репликација на ДНК, ензимот ChlR1 е вклучен во одржувањето на стабилноста на генетските информации на клетката. Мутациите на генот DDX11 сериозно ја намалуваат или целосно ја елиминираат активноста на ензимот ChlR1. Како резултат на тоа, ензимот не може да се поврзе со ДНК и не може да ги отвори нишките на ДНК за да помогне во репликацијата и поправката на ДНК. Недостатокот на функционален ChlR1 ја нарушува клеточната делба и доведува до акумулација, односно оштетување. Ова оштетување на ДНК може да се појави како прекини во ДНК, давајќи го името на состојбата. Не е јасно како овие проблеми во одржувањето на ДНК доведуваат до специфични абнормалности карактеристични за овој синдром на кршење. Нарушувањето следи автосомно рецесивен модел на наследување, што значи дека и двете копии на генот мораат да бидат мутирани за да се манифестира синдромот.

СИМПТОМИ И ДИЈАГНОСТИЦИРАЊЕ

Клиничките карактеристики кај лицата кои го имаат синдромот на кршење, вклучуваат:

– тешка пред- и пост натална ретардација на растот – вообичаен низок раст;

– задоцнување во развојот – когнитивниот и моторниот развој можат да бидат одложени, а честа е појавата на интелектуална попреченост;

– краниофацијални абнормалности – широк, рамен назален мост, краток и рамен филтрум, мало и издолжено лице, истакнати образи, релативно голема уста и големи уши;

– скелетни абнормалности – хипопластични палци, сколиоза и други проблеми со скелетот, клинодактилија на петтиот прст, синдактилија на вториот и третиот прст, мали палци;

– имунолошки дефицит – зголемена подложност на инфекции поради абнормалности на имунолошкиот систем;

– наоди на кожата – може да се појави единечна палмарна бразда, сува кожа, осип и абнормална пигментација на кожата;

– невролошки проблеми – напади, хиперактивност и други невролошки дефицити.

Дијагностицирањето започнува со комбинација на клинички карактеристики, семејна историја и резултати од генетското тестирање кое може да помогне во идентификувањето на мутации во генот BML. Друг главен тест е анализата на хромозомското кршење, преку кој се открива зголемено кршење на хромозомите во култивираните лимфоцити. Х-зраците, компјутеризираната томографија или МРИ можат да помогнат за проценка на скелетните абнормалности или други структурни дефекти. При дијагностицирањето треба да се внимава на диференцијалните дијагнози бидејќи неколку генетски и метаболитички нарушувања можат да посочуваат на основните карактеристики на овој синдром. Диференцијалните дијагнози вклучуваат:

– Блумов синдром – слична хромозомска нестабилност и ретардација во растот, се разликува во имунолошкиот дефицит и специфичните црти на лицето;

– Фанкониева анемија – се манифестира со хромозомска нестабилност, но вклучува различни генетски мутации;

– Синдром на Швахман–Дијамант – се карактеризира со дисфункција на коскената срцевина, инсуфициенција на панкреасот и ретардација на растот, што може да се преклопува со некои карактеристики на синдромот на кршење;

– цистична фиброза – иако првенствено станува збор за респираторно нарушување, исто така може да доведе до ретардација на растот и имунолошки проблеми.

ПОСЛЕДИЦИ

Прогнозата за лицата засегнати со овој синдром варира врз основа на сериозноста на клиничките манифестации. Очекуваното траење на животот на лицата со овој синдром на кршење генерално е намалено поради зголемениот ризик од инфекции, рак и други компликации. Сепак, со соодветна помош и грижа, многу поединци можат да живеат до доба на зрелоста, иако можат да доживеат и старост како кај останатите поединци.

ТРЕТМАН

Генерално, не постои лек за синдромот на кршење, но поддршката и некои одредени третмани можат да бидат од помош. Специфичните третмани вклучуваат:

– поддршка за раст и развој – програми за рана интервенција за доцнење во развојот, говорна терапија и физикална терапија;

– поддршка на имунолошкиот систем – профилактички антибиотици и други третмани за управување со инфекции поради имунолошки дефицит;

– нега на скелетот – може да вклучи ортопедска нега за сколиоза или малформации на екстремитетите;

– управување со напади – антиконвулзивни лекови за контрола на нападите, доколку е потребно;

– редовно следење – поради ризикот од малигни тумори, лицата со синдромот на кршење треба да подлежат на редовен мониторинг за рак;

– скрининг на носител – семејствата можат да имаат корист од генетско советување и скрининг за да утврдат дали носат мутација во генот BLM;

– проценка на ризик – ако и двајцата родители се носители на BLM-мутацијата, постои 25 % ризик со секоја бременост детето да биде засегнато од нарушувањето;

– репродуктивни опции – семејствата можат да разгледуваат и репродуктивни опции, како што е ин витро оплодувањето (ИВФ) со предимплантациско генетско тестирање (PGT) за да се намали ризикот од заболено дете.